（报告出品方/作者：兴业证券，张忆东，嵇肖潇）
石药集团是我国领先的大型综合性制药企业，前身为原河北制药集团、石家庄第 一制药集团、石家庄二药集团和石家庄四药股份有限公司合并而成。在经历早期 经营体制改革和业务重组后，石药集团已构建原料药、普药和创新药三大业务条 线，涵盖抗肿瘤、神经系统、心脑血管等多个疾病领域。研发创新方面，石药近 年来持续加大研发投入，已搭建纳米制剂、mRNA、siRNA、双抗、ADC、单抗、 小分子、PROTAC 八大创新研发平台。我们认为其独特而差异化的创新体系有望 孵化出多个重磅管线产品，实现核心品种的更新迭代，推动公司开启下一个业绩 持续增长的新阶段。
1.1、历史复盘：多次战略转型造就Big Pharma
1994 年上市以来，石药已完成多次战略转型，从原料药到成药，再从成药到创 新药，创新药收入占比持续提高。凭借积极进取、创新转型的发展策略，石药集 团已成长为集研发、临床、生产、销售能力于一体的综合性大药企，净资产收益 率和净利率水平稳步提升，凸显其高效的经营效率。1994-2004 年，深耕原料药（1.0 阶段）：石药集团前身中国制药于 1994 年在 港交所挂牌上市。上市之初的中国制药为国内原料药主要生产商，主要产品 包含青霉素系列、头孢菌素系列和维生素 C 系列。
2004 年-2012 年，立足成药、初试创新（2.0 阶段）：2000 年开始，由于抗生 素和维生素 C 的价格长期处于低迷状态，石药集团把目光投向了化药制剂业 务。2002 年，石药集团向中国制药注资，通过资产重组的方式成立中诺药 业，实现中国制药从原料药到原料药、制剂双线发展的战略转型。自此公司 的成药业务营收贡献逐步提高。2003-2005 年，多个创新品种（奥拉西坦、 马来酸左旋氨氯地平、丁苯酞）相继获批上市，推动成药业务高速增长。
2012 年-2018 年，深化创新（3.0 阶段）：2012 年，石药将集团资产整个注入 中国制药，实现了石药集团的整体上市，并收购恩必普药业、欧意药业和新 诺威药业，强强联合使公司整体完成从原料药制造商到品牌药和创新药制造 商的重大战略转型。同期多柔比星脂质体、聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因 子（PEG-rhG-CSF）、白蛋白结合型紫杉醇等多个重磅品种相继获批上市， 抗肿瘤产品逐步成为公司一大增长动力。2018 年-至今，全面创新、布局前沿（4.0 阶段）：随着靶向药物的研发热潮 兴起，公司通过自研和 BD 双管齐下的研发策略，快速构建大/小分子靶向药 研发体系，全面布局双抗、ADC、核酸药物等前沿技术平台。目前公司已 有小分子新药管线 40 多个，大分子新药管线 40 多个，以及新型制剂管线 30多个，创新转型进程已进入下半场。
1.2、当前挑战：核心品种面临更新迭代，多款创新产品有望接力成长
2021年全年，石药的营业收入已达到 278.67亿元，其中成药、维他命 C、抗生素 和功能食品及其他分别占到总收入的 81.4%、7.7%、6.0%和 4.9%。成药业务已 成为第一大支柱板块，涵盖神经系统、抗肿瘤、抗感染、心血管疾病、呼吸系统 疾病、消化代谢疾病等多个治疗领域。2021 年抗肿瘤、神经系统、抗感染分别 占到成药收入的 34%、33%、13%，抗肿瘤板块成为收入增长的主要动力。
考虑到带量采购、医保谈判等政策的潜在影响，我们认为支撑Big Pharma穿越政 策周期、保持稳健增长的关键在于：1）短期存量品种抵御集采风险的能力。2） 中期新产品成长为下一代重磅产品的潜力。3）长期持续孵化创新品种的能力。 我们认为短期内石药的核心品种仍能保持稳健增长，米托蒽醌脂质体、两性霉素 B 复合物等新品种有望成为新的业绩增长点。长期来看，mRNA 疫苗获批临床等 多个里程碑事件已验证石药的长期创新能力。
核心品种占比近六成，短期内集采风险较低，中长期仍有更新迭代压力。2021 年全年，恩必普、多美素、克艾力、津优力、玄宁和欧来宁六大核心品种合计占 到成药板块收入的约 72%，占到集团总收入的约 58%，对集团整体业绩增长仍起 到关键性的推动作用。克艾力为第二批集采中标品种，中标后可及性大幅提升， 2020和 2021年销售额分别同比增长 16.4%和 27.5%。恩必普、多美素、津优力、 玄宁和欧来宁暂未纳入全国性集采。综合考虑目前产品竞争格局、专利到期时间、 竞品上市进度等因素，我们判断未来 2 年内核心品种仍能保持稳健增长，但中长 期仍面临一定程度的更新迭代压力。
自研和 BD双管齐下，多款创新产品具备重磅潜力。截至 2022年 6月，石药已有 50个重点创新产品进入临床阶段，其中两性霉素B复合物、米托蒽醌脂质体和度 维利塞胶囊均已获批上市；三代 EGFR 抑制剂 BPI-7711 已向国家药监局申报 NDA，有望在 2023 年获批上市；此外还有 16 个品种处于 II/III 期关键性临床试 验，7 个品种处于 II 期概念性验证试验，以及 25 个品种处于 I 期探索性试验。我 们认为已上市的米托蒽醌脂质体、两性霉素 B 复合物、PI3K 抑制剂，及已申报 上市的 BPI-7711、伊立替康脂质体的销售峰值均有望达到十亿级别，具备成为 下一代重磅产品的潜力。
1.3、未来已来：前沿技术布局广泛，新冠疫苗验证核酸平台能力
研发投入持续增长，位居国内药企前列。2013 年起石药集团的研发投入持续增 加，2021年已增长至 34.33 亿元，2013-2021 年复合增速达到 45.9%，研发费用绝 对金额、复合增速和研发费用率均位居国内药企前列。目前石药有 16 个品种处 于关键性临床阶段，预计 2022 年研发费用仍将保持较快增长。
八大创新平台持续孵化优质品种。目前石药已拥有纳米制剂、mRNA、siRNA、 ADC、双抗、单抗、小分子、PROTAC八大创新技术平台。除了较为传统的纳米 制剂、小分子、单抗平台，公司加大了在前沿技术方面的投入，包括双抗、 ADC、PROTAC以及核酸药物。参股公司武汉友芝友已有多款双抗产品进入临床 阶段，其中 EpCAM/CD3 双抗已进入 II 期临床，进度在国内位居前列；ADC 平 台已孵化出 DP303c（HER2 ADC）、SYSA1801（CLDN18.2 ADC）等多款潜在重 磅产品，其中 DP303c 已推向 II/III 期关键性临床；核酸药物方面，自主研发的新 冠 mRNA 疫苗 SYS6006 于今年 4 月在国内获批临床，从搭建核酸平台到首个产 品获批临床仅用了 1 年多时间，凸显其优越的研发效率。此外，流感、狂犬病、 HPV 等抗病毒疫苗和 siRNA 药物仍在临床前阶段，未来也有望逐步推向临床。
高效 BD 团队聚焦后期管线和前沿技术。石药已搭建国际化 BD 团队，一方面寻 找神经系统、肿瘤、自免、心血管领域内处于关键性临床阶段的产品，以此增厚 产品管线并快速推上市；另一方面针对肾病、眼科、消化代谢、基因治疗领域扩 展新技术平台。2018 年至今公司 BD 交易数量高达 14 笔，引入多个后期管线产 品，有效提升创新产品收入占比，一定程度上对冲现有核心品种的集采风险。截 至 2021 年底，公司在手货币性资产约 107 亿元人民币，为 BD 提供了充足的现金 支持。
2.1、恩必普：现金牛产品，新适应症延展生命周期
恩必普（丁苯酞）为 1.1 类新药，用于治疗急性缺血性脑卒中。丁苯酞具备独特 的多重作用机制，通过提高脑血管内皮 NO 和 PGI2 的水平、降低细胞内钙浓度 抑制谷氨酸释放、降低花生四烯酸含量、抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机 制作用于脑缺血多个病理环节。2020 年 12 月，丁苯酞软胶囊及注射液通过独家 品种价格谈判进入 2021 年医保目录（乙类），降价幅度分别为 55.6%和 51.3%。 今年 11 月，恩必普有望通过简易续约程序再次进行医保谈判，降价幅度相对可 控。 脑卒中患者群体庞大，用药市场广阔。
脑卒中俗称中风，可分为缺血性脑卒中 （又称脑梗死）和出血性脑卒中（包括脑实质出血、脑室出血及蛛网膜下腔出 血）。急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，占中国脑卒中的 69.6%~70.8%。 根据中国心血管病报告（2018 版）数据，2016 年心血管病新患人数约 2.9 亿，其 中脑卒中约 1300 万，每年脑卒中新发病例约 200 万，且以 8.3%的增速增长。根据《中国脑卒中防治指导规范（2021 年版）》，目前缺血性脑卒中治疗主要包 括改善脑血循环（静脉溶栓、血管内治疗、抗血小板、抗凝、降纤等方法）、他 汀及神经保护。
脑卒中新药数量有限，丁苯酞奠定坚实的学术基础。脑卒中新药数量较少，2000 年至今仅上市 6 个创新产品，包括 5 个 1 类化药和 1 个中成药，患者面临的治疗 选择相对有限。丁苯酞是脑卒中领域内首个上市的国产 1 类新药，通过 20 年的 深耕积累，已奠定强大的临床证据和学术基础。2005 年起丁苯酞连续纳入多个 脑血管病防治指南，包括《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》、《中国缺血 性脑卒中急性期诊疗指导规范》、《卒中后认知障碍管理专家共识》、《缺血性卒中 脑侧支循环评估与干预中国指南（2017）》、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018》等，推荐指南数量在国产新药中排名第一。
丁苯酞在脑卒中领域的市场份额位居第一。基于其强大而广泛的销售网络，丁苯 酞在脑卒中用药市场的份额从 2013 年的 3.8%逐步提升至 2020 年的 23.6%，虽然 2021 年受到医保降价的影响有所回落，但其市场份额仍稳居第一。
竞品上市仍需时间，未来 2-3 年内恩必普有望维持领先地位。丁苯酞注射剂和胶 囊的专利分别在 2022 年 6 月和 2023 年 12 月过期。目前南京优科和丽珠集团已递 交上市申请，其中南京优科以化药 2.2 类申请上市，审批结论为不批准上市。此 外还有 5 家企业以化药 2.2 类递交丁苯酞注射液的临床申请，包括汇宇制药、澳 信阳光、仁合益康等。考虑到目前大部分仿制药仍处于申报临床阶段，离获批上 市仍有 2 年左右的时间，我们预计短期内恩必普有望继续保持市场领先地位。
开拓新适应症，延长产品生命周期。公司正在国内开展丁苯酞软胶囊两项新适应 症的临床试验，分别为血管性痴呆和紫杉类导致的周围神经病变，其中血管性痴 呆适应症处于 III 期临床阶段，有望于 2023 年申报上市。血管性痴呆是痴呆中仅 次于阿尔兹海默症的第二大类型，主要病因为脑出血和脑梗死。2015 年中国 60 岁以上的痴呆患者约有 1507 万人，其中血管性痴呆约有 392 万人，占到总人数 的26%。《中国痴呆与认知障碍诊治指南（2018年版）》对血管性痴呆的推荐药物 主要是胆碱酯酶抑制剂和美金刚，但在指南中均为 B 级推荐，临床上急需更加安 全有效的治疗手段。丁苯酞软胶囊有望成为血管性痴呆患者的新选择，新适应症 获批也有助于进一步延长其生命周期。
为了进一步衡量带量采购和仿制药冲击对恩必普销售的影响，对 2025 年恩必普 的销售额作如下敏感性分析。假设 2025 年注射剂集采后降价 50%、市占率下降 至 55%，预计 2025 年注射剂的销售额约为 15.15 亿元，注射剂和胶囊的整体销售 额约为 43.81 亿元。
2.2、多美素：首家通过一致性评价，占据市场龙头地位
多美素（盐酸多柔比星脂质体注射液）是多柔比星的脂质体制剂，2011年获批上 市，主要用于乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的一线化疗。目前多柔比星脂质体未进 入国家医保，仅有辽宁和湖南两个省份纳入医保目录。 多柔比星脂质体作用时间更长，有效减轻不良反应。多柔比星是一种抗肿瘤抗生 素，有较强的广谱抗肿瘤作用，但因其骨髓抑制和心脏毒性等不良反应较为严重， 临床应用受到较大限制。多柔比星脂质体经聚乙二醇化结构修饰后具有亲水性， 保护脂质体不被血浆中的血浆蛋白调理素接近，可逃逸网状内皮系统的吞噬清除， 增加药物在体内的稳定性，延长半衰期，有效减轻药物不良反应，临床使用范围 也得以扩展。
多柔比星市场规模持续增长，脂质体剂型占比 99%以上。受益于国内癌症患者 的增长、患者接受治疗的比例提升、新型制剂获批等因素，多柔比星市场规模持 续快速增长，2021年销售额达到 13.18亿元，2012-2021 年复合增速为 34.9%。多 柔比星脂质体的销售额占比也从 2012年的 90.6%进一步提升至 2021年的 99.7%， 占据绝对主导地位。
脂质体一致性评价门槛高，多美素为唯一一家过评。目前国内有 3 款多柔比星脂 质体注射液获批，包括常州金远的立幸、石药集团的多美素和复旦张江的里葆多， 其中仅有多美素通过一致性评价。此外，浙江智达、瑞迪博士和浙江海正已递交 多柔比星脂质体注射液的上市申请。
根据 2020 年 10 月国家药监局发布的技术指 导原则，盐酸多柔比星脂质体的仿制药需与参比制剂进行药学和非临床的全面对 比研究，包括制备工艺、关键质量属性（CQAs）、药代动力学、主要组织分布等， 随后进行人体生物等效性（BE）试验。其中，CQAs不但包括注射剂的一般质量 属性，还包括粒子形态、粒度分布、Zeta 电位、结晶状态等指标，技术门槛比 一般注射液更高。多美素作为首家通过一致性评价的多柔比星脂质体，在销售推 广和学术方面持续发力，2021 年销售额约 28.5 亿元，同比增长 24%，连续四年 市场份额保持在 75%以上。
2.3、津优力：首个上市的长效升白制剂，竞争格局基本稳定
津优力（聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液，PEG-rhG-CSF）是国内首个 获批的长效升白药物，主要用于治疗化疗药物引起的中性粒细胞减少，已被纳入 2021 年版国家医保目录（乙类）。 中性粒细胞减少在接受化疗的患者中的发生率高。中性粒细胞减少是肿瘤化疗引 起的常见毒性反应。大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少 6-8 天， 13-21%的患者可能出现中性粒细胞减少并发热（febrile neutropenia，FN），导致 化疗药物剂量降低或治疗延迟，降低临床疗效。此外 FN 可带来严重的感染并发 症，致死率也较高，因此对中性粒细胞减少的预防治疗至关重要。
长效 G-CSF 比短效 G-CSF 临床应用更加方便、稳定、高效。G-CSF 是预防化疗 后中性粒细胞减少的金标准疗法，主要包括非格司亭（rhG-CSF，短效 G-CSF） 和培非格司亭（PEG-rhG-CSF，长效G-CSF）。短效G-CSF理论上需要连续注射 10-11天，但由于患者依从性较差，实际临床用药天数仅为 3-5天，因此常导致更 高的 FN 感染风险。PEG-rhG-CSF 是在rhG-CSF的基础上与 20kD 的直链聚乙二 醇交联反应并经纯化得到，拥有更长的半衰期和更好的稳定性，每个化疗周期仅 需注射一次，使用更加方便、稳定和高效。
国内长效 G-CSF仍有一定替代空间。长效 G-CSF原研药培非格司亭（Neulasta） 于 2002 年获批，2021 年全球销售额达到 50.8 亿元，全球长效 G-CSF 的市场份额 也由 2012 年的 81.2%提升至 96.0%。随着国产制剂的陆续获批，国内长效升白药 的市场份额也在不断提升，2021 年达到 82.4%，仍有一定的替代空间。国内已有 4款长效升白药获批上市。石药集团的津优力为国内首家上市的长效GCSF 制剂，2011 年 8 月获批上市。齐鲁的新瑞白于 2015 年获批上市，恒瑞医药 的艾多（硫培非格司亭，19K）以新通用名于 2018年获批上市。2021年 4月，鲁 南制药的申力达正式获批，成为国内第四款上市的长效 G-CSF。
国内有 5 款长效升白制剂处于申报上市或临床阶段，其中北京双鹭以生物类似药 申报上市，亿一生物和特宝生物以新通用名申报上市。亿一生物的 F-627 是基于 Fc 融合蛋白技术，由 CHO 细胞表达的 rhG-CSF 二聚体。此前 F-627 在美国开展 头对头 Neulasta 的 III 期临床，已达到预设主要疗效终点，验证其疗效和 Neulasta 相当。特宝生物的拓培非格司亭采用 40kDY 型分支 PEG 分子对人粒细胞刺激因 子进行修饰，理论上具有较长的药物半衰期、较低的药物剂量。
国内长效升白竞争格局基本稳定。石药的津优力是国内首个上市的长效升白药， 2016 年以前一直独占市场。2016 年齐鲁的新瑞白获批上市，凭借在短效 G-CSF 市场的积累也快速打开局面，和石药平分市场。2019 年开始，恒瑞的艾多主动 大幅降价，从 6800 元/(0.6ml:6mg)降至 3680 元/(0.6ml:6mg)，获取了一定的市场 份额。2021 年石药、齐鲁和恒瑞样本医院市场份额分别为 43.6%、39.2%和 17.3%，单疗程费用均在 3000-3200 元左右，竞争格局已基本趋于稳定。
2.4、克艾力：国内首仿，集采后渗透率大幅提升
克艾力（白蛋白结合型紫杉醇注射液）是一种新型紫杉醇纳米制剂，2018 年 2 月 在国内获批上市，主要用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后 6 个 月内复发的乳腺癌，已被纳入 2021 年版国家医保目录（乙类）。
白紫较普通紫杉醇优势显著。紫杉醇具有独特的抗肿瘤作用机制，在细胞内与微 管蛋白结合并促进其聚合，阻碍微管蛋白解离，促进肿瘤细胞的凋亡。由于紫杉 醇极低的水溶性，传统紫杉醇注射液临床应用需以 Cremophor EL 和无水乙醇的 混合液作为增溶剂，用药前需进行脱敏处理，严重限制了紫杉醇的使用。此外，由于缺乏靶向特异性，紫杉醇在临床应用时，会产生严重的毒性和不良反应，例 如中性粒细胞减少、过敏反应、神经毒性及脱发、肌肉疼痛等。相比之下，白蛋 白结合型紫杉醇利用人源性白蛋白作为载体，给药前不需给予抗过敏预处理，且 输注时间只需 30 分钟。
此外，白紫的血浆峰浓度是传统紫杉醇的 65 倍，组织穿 透速度是传统紫杉醇的 75 倍，组织分布能力是传统紫杉醇的 3 倍，对肿瘤组织 靶向性比传统紫杉醇更强。与传统紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇更加强效低 毒，且使用更加方便灵活。
全球紫杉醇市场由白紫主导，国内白紫仍有提升空间。由于白蛋白结合型紫杉醇 不需预处理、不良反应更少等优势，白紫在全球紫杉类药物中占绝对主导地位， 2021年全球销售额占比达到87%。受益于仿制药上市和集采降价等因素，国内白 紫的销售贡献占比也不断提升，由 2012 年的 4%提升至 2021 年的 47%，对标全 球仍有较大的提升空间。
集采后白紫销售额重回增长，石药市场份额过半。2020 年白蛋白结合型紫杉醇 的样本医院销售额同比微降 2.5%，主要是受到集采后大幅降价的影响。由于患 者可及性的大幅提升，2021 年白紫的样本医院销售额达到 13.99 亿元，同比增长 26%，重回增长轨道。石药的克艾力为国内首仿上市的白蛋白结合型紫杉醇，也 是第二批集采中标品种，2021 年销售额占比达到 64.1%。
白紫市场竞争加剧，续约价格降幅超预期。2020年 2月，白蛋白结合型紫杉醇进 入第二批国家带量采购药品名单，新基、石药、恒瑞分别以 1150 元（降价约 50%）、747 元（降价约 70%）、780 元（降价约 76%）的价格中选，随后新基由 于不符合生产质量管理要求被取消中选资格，由石药和恒瑞替补。2019-2021 年， 齐鲁、科伦和海正的白紫也相继获批上市，市场竞争进一步加剧。
今年 6 月，河 南、湖南、湖北等十三个省份开展第二批和第四批集采品种的续约谈判工作，其 中白紫共有 3 家中标，分别为齐鲁（148 元）、石药（148 元复活拟中选）和科伦 （165.8 元），平均中标价较原国采最低价的降幅约为 80%，超出市场预期。根据 河南省医保局发布的医疗机构报量文件，我们估算齐鲁、石药和科伦在此次续约 谈判中获得的采购量约为 31 万支、26 万支、2 万支，剩余待分配采购量约为 25 万支，由医疗机构自主选择产品。考虑到石药在渠道终端的销售优势，预计克艾 力在剩余采购量中仍能获得较高市场份额。
3.1、米托蒽醌脂质体：全球独家纳米药物，广谱抗癌潜力巨大
盐酸米托蒽醌脂质体注射液是石药集团自主研发的全球独家纳米药物，目前海 内外尚无同类产品获批。米托蒽醌是一种蒽环类抗肿瘤药物，主要用于治疗恶性 淋巴瘤、乳腺癌、急性白血病等。但由于其严重的骨髓抑制等不良反应，其临床 应用受到严重的限制。相比普通剂型，脂质体可以减少药物在正常组织的分布, 增加药物在肿瘤组织的蓄积, 从而降低药物毒性, 改善药物的治疗指数，有望扩大 其临床应用前景。
米托蒽醌脂质体在外周 T细胞淋巴瘤（PTCL）患者中疗效显著。公司于 2020年 美国血液学年会（ASH）上公布了米托蒽醌脂质体单药治疗≥2L PTCL 的关键性 二期临床数据。在 108 例患者中，客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分 别为 40.7%和 20.4%，中位无进展生存期（PFS）为 6.7个月，中位总生存期（OS） 为 16.3 个月。相较其他二线 PTCL 治疗药物，米托蒽醌脂质体在 PFS 方面具有一 定优势，且对多种亚型均有效。
米托蒽醌脂质体正在开发多个血液瘤及实体瘤适应症。2020年 9月，米托蒽醌脂 质体被国家药监局纳入优先审评程序，用于治疗既往至少经过一线标准治疗的复 发或难治 PTCL 患者，2022 年 2 月正式获批上市。除了首发适应症 PTCL 外，米 托蒽醌脂质体已在国内开设近 20 个临床试验，涵盖多个血液瘤和实体瘤的适应 症，包括患者基数较大的小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等，应用前景十分广 泛。
预计米托蒽醌脂质体的销售峰值有望在 2030年达到 41.74亿元。根据中国淋巴瘤 亚型分布研究，PTCL 占到国内非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 21.4%，估算 2021 年 PTCL 存量患者约为 5.73 万人。PTCL 具有异质性强、治疗难度大、预后差的特 点，大多数 PTCL 患者会接受前线蒽环类化疗，但化疗后复发比例较高，存在未 满足的治疗需求，预计 2030 年米托蒽醌脂质体在 r/r PTCL 患者中的渗透率达到45%。考虑到米托蒽醌脂质体仍在开展多项血液瘤和实体瘤的临床研究，预计未 来超适应症销售额占比将逐步提升。
3.2、Duvelisib：国内首个PI3K抑制剂，立足血液瘤、突破实体瘤
Duvelisib 是一款磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-δ 和 PI3K-γ 口服双重抑制剂，由 Verastem 公司开发，已于 2018 年 9 月获得 FDA 的上市批准，用于复发/难治性 CLL/SLL。2018年9月26日，石药与Verastem签订授权引进协议，获得Duvelisib 在中国的独家商业开发权利。2021 年 4 月，石药向国家药监局递交了 Duvelisib 的上市申请并被纳入优先审评程序，2022 年 3 月获批上市，用于既往接受过两次 系统性治疗的复发或难治性 FL。
PI3K 途径是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，介导约 50%的恶性肿瘤的 发生。PI3K 是由一个催化亚基 p110 和一个调节亚基 p85 构成的异二聚体，具有 SH2 结构域。催化亚基共有 α、β、δ、γ 四种类型，其中 α、β、δ 类对应 p85α、 p85β 或 p55 调节亚基；γ 类对应 p101 和 p84/87 调节亚基。调节亚基具有 SH2 结 构域，能够识别 RTKs 的胞内激酶结构域，并引发催化亚基 p110 的激活。
3.3、BPI-7711：三代EGFR-TKI，加速渗透肺癌市场
BPI-7711 是由倍而达药业研发的不可逆、高选择性的第三代小分子表皮生长因子 受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）。2021 年 3 月，倍而达药业将 BPI-7711 在 大中华地区的独家商业化权利授予石药集团。2021年 5 月，BPI-7711 向国家药监 局递交上市申请，用于治疗既往经 EGFR TKI 治疗且伴有 EGFR T790M 突变阳性 的晚期 NSCLC 患者。
EGFR TKI 市场空间广阔，三代 EGFR TKI 占比逐步提升。过去化疗是一线肺 癌治疗的首选，随着 EGFR TKI 的研发获批，EGFR TKI 已成为伴有 EGFR 经典 突变的 NSCLC 患者的主要治疗选择。根据弗若斯特沙利文的预测，2020 年国内 EGFR TKI 市场规模达到 108 亿元，并有望于 2030 年增长至 602 亿元。其中，三 代 TKI 克服了 T790M 突变体并保持对野生型 EGFR 的选择性，在二线治疗显示 出优越的疗效和安全性数据，并拓展一线和辅助治疗适应症，因此三代 EGFR 的 市场份额逐步提升，2020 年已达到约 62.6%。
三代 EGFR TKI 仍有增长空间。目前国内已有 3 款三代 EGFR TKI 获批上市，包 括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其中奥希替尼为国内首个三代 EGFR 抑制剂， 适应症已由二线 NSCLC 扩展至一线和术后辅助治疗。2021 年奥希替尼的全球销 售额已增长至 50.15 亿美元，同期国内样本医院销售额约为 13.2 亿元。随着三代 EGFR TKI 纳入医保后可及性提升，以及适应症向前线拓展，预计未来国内三代 EGFR TKI 仍有较大的增长空间。
BPI-7711 在二线治疗展现出较好的患者生存获益和脑转移疗效。BPI-7711 的 IIb 期研究共入组 226 例既往接受过 EGFR-TKI 靶向药物治疗的 EGFR T790M+ NSCLC 患者。截至 2022 年 1 月 24 日，总体人群的 ORR 为 65%，DCR 为 90%， mDoR 为 12.5 个月，mPFS 为 12.2 个月，mOS 为 23.9 个月。在 29 例可测量脑转 移患者中，ORR 为 69%，DCR 为 100%，证明在脑转移患者中疗效更优。安全性 方面，最常见的不良反应为白细胞减少（27.9%）和血小板减少（23.0%），且未 发生一例间质性肺炎，证明 BPI-7711 安全性良好。
3.4、两性霉素B胆固醇复合物：独家抗真菌药，有效降低肾毒性
两性霉素 B 胆固醇硫酸酯复合物（ABCD）是由石药研发的两性霉素 B 新型制 剂，适用于患有深部真菌感染、因肾损伤或药物毒性而不能使用有效剂量两性霉 素 B 或已经接受过两性霉素 B 治疗无效的患者，于 2021 年 4 月获得国家药监局 的注册批件，并于 2021 年 12 月纳入乙类国家医保目录。ABCD 原研药为 Ben Venue Laboratories 生产的 Amphotec，2004 年在国内获批上市，但 2011 年由于质 量问题停产，目前石药的 ABCD 为国内独家品种。
国内抗真菌市场规模超 30 亿元，两性霉素 B 占比较低。目前临床上常用的抗真 菌感染药物包括三唑类、棘白菌素类、多烯类、嘧啶类等。2021 年国内抗真菌 样本医院的药物销售额约为 30.06 亿元，销售额占比前三的药物分别是伏立康唑、 卡泊芬净和氟康唑，占比分别为 42.6%、28.4%和 8.4%。两性霉素 B 虽然具有较 广的抗菌谱和较低的耐药性，但由于其临床不良反应较多，临床上一般仅用于危 重患者，2021 年样本医院销售额占比仅为 2.6%。随着毒性更低的两性霉素 B 新 型制剂推出，预计两性霉素 B 在真菌市场中的占比有望得到提升。
ABCD 可降低两性霉素 B 的副作用并延长患者生存期。两性霉素 B 属于大环内 酯多烯类抗生素，是一种广谱强效、耐药性低的抗真菌感染药物。但由于普通两 性霉素 B 制剂具有明显的肾毒性，极大限制了在临床上的应用。ABCD 是两性霉 素 B 的含脂制剂，给药后血浆中两性霉素 B 的浓度相对很低，与肾小管细胞膜上 胆固醇的结合率减少，由此显著降低肾毒性，并提高临床有效用药剂量，达到更 好的治疗效果。
国内存在明显供给缺口，市场格局较好。从全球市场来看，两性霉素 B 脂质体 （L-AMB）原研药 AmBisome 主导全球两性霉素 B 市场。AmBisome 由吉利德研 发，分别于1990年和1997年在欧洲和美国上市，2021年销售额约为5.4亿美元。 国内市场方面，两性霉素 B 新型制剂仅有上药新亚药业的 L-AMB 仿制药锋克松， 原研 AmBisome 并未在国内上市。由于生产成本高但价格低，锋克松生产动力不 足、供给紧张，且锋克松的疗效不及原研药 AmBisome，国内市场仍以两性霉素 B 普通制剂为主，预计石药的两性霉素 B 复合物将有较好的应用前景。
预计两性霉素 B 复合物的销售峰值有望在 2028 年达到 22.34 亿元。国内侵袭性 真菌感染新发患者人数庞大，2021 年新发患者数约为 36.28 万人。考虑到两性霉 素 B 复合物的广谱性和低肾毒性，预计 2030 年其渗透率有望提升至 25%左右。
3.5、铭复乐：三代特异性溶栓药，给药便利性大大提升
铭复乐（替奈普酶，注射用重组人 TNK 组织型纤溶酶原激活剂）是铭康生物自 主研发的三代特异性溶栓药，2019 年在国内获批上市，2020 年进入国家医保目 录乙类。2022年 2 月，公司宣布收购铭康生物 51%的股权，获得铭复乐的权益。 国内溶栓药选择相对有限，替奈普酶给药时间更短、再通率更高。目前国内获 批的溶栓药可分为一代、二代和三代药物。一代溶栓药物无纤维蛋白特异性，代 表药物为尿激酶（UK）和链激酶（SK）。
此类药物在溶栓的同时会降低血液中 纤维蛋白原及凝血因子的数量，导致出血等严重不良事件的发生，目前临床使用 较少。二代溶栓药物的代表药物为阿替普酶（rt-PA），目前国内仅有原研勃林格殷格翰 1 家。主要特点为具有一定程度的纤维蛋白特异性，但半衰期较短，临床 应用时需连续滴注。三代溶栓药物的代表药物为替奈普酶和瑞替普酶等，均可直 接激活纤溶酶原。瑞替普酶有 2 家企业获批（爱德、华润昂德），替奈普酶仅有 铭康生物获批。瑞替普酶和替奈普酶的半衰期均较二代延长 4-5 倍，但瑞替普酶 可能增加出血风险。替奈普酶给药时间更短、剂量更小，且90min再通率和TIMI III 级血流均较二代有所改善。
铭复乐是国内首个针对脑卒中的三期试验达到主要终点的三代溶栓药。2022 年 8 月，铭复乐针对急性脑卒中（AIS）的三期临床试验（TRACE II）到达主要终点。 TRACE II 是一项评价 rhTNK-tPA（0.25mg/kg）对比标准剂量 rt-PA（0.9mg/kg） 治疗急性缺血性卒中（发病<4.5h）的有效性和安全性的多中心、前瞻性、随机、 开放性、终点盲法、阳性药平行对照、非劣效的Ⅲ期临床研究。该项研究共入组 1430 例受试者，结果显示 rhTNK-tPA 在主要疗效终点 90 天 mRS 评分 0-1 分的受 试者比例为 62.7%（421/671 例；95%CI：58.96，66.41），非劣于 rt-PA 组 59.2% （380/642 例；95%CI：55.28，63.02）。2022 年 11 月，公司已递交铭复乐针对急 性缺血脑卒中的上市申请，预计将于 2023 年获批上市。
预计铭复乐的销售峰值于 2030 年达到 9.04 亿元。根据中国疾病预防控制中心， 2018 年中国脑卒中的溶栓比例仅为 2.5%左右，同期美国为 8.1%。随着国内卒中 中心的建设，中国脑卒中患者的溶栓比例有望逐步提升，预计 2030年为 14.6%。 此外，基于其给药便利性，预计替奈普酶将逐步替代阿替普酶的使用。
4.1、核酸药物平台：基于脂质体递送技术，赋能mRNA/siRNA
石药已建成核酸药物发现平台、寡核苷酸及 mRNA 药物技术平台和中试级生产 平台，可支持核酸药物发现及临床前研究。除新冠 mRNA 外，公司还布局了狂 犬疫苗、带状疱疹、呼吸道合胞病毒疫苗、治疗型肿瘤疫苗等产品。同时，公司 也在积极布局小干扰核酸相关产品，以及基于 LNP 瞬转 CAR-mRNA/DNA 的 CAR-T、CAR-NK、CAR-M 细胞治疗平台。考虑到公司多年来在脂质体药物方 面的 know-how 积累，我们认为核酸药物有望成为石药的下一个重磅产品领域。 公司预计未来 5 年内将立项 8-10 个核酸药物项目，并将有 5-7 个项目进入临床阶 段。
脂质体递送技术赋能，天然具有技术优势。脂质纳米粒子 (lipid nanoparticles, LNP) 是临床上最常用的 mRNA 载体，目前大部分新冠 mRNA 疫苗都采用了 LNP。 此种基于 LNP 的给药系统参照了先前小分子药物脂质体给药系统，不同之处在 于 LNP 中引入了阳离子脂质，在 pH<7.0 条件下呈现正电性，通过与核酸药物的 静电作用，以及利用基于乙醇的微流体混合技术，从而在较快的混合时间中有效 包封带负电荷的核酸，最终形成 LNP。石药在脂质体递送方面已有数十年的经验， 在辅料合成、载药技术等方面都积累了充分的 know-how，相较一般的 biotech 公 司具备天然的技术优势。此外，LNP 的组分和比例也是 mRNA 疫苗的关键专利 壁垒之一，石药已设计具有自主知识产权的新型阳离子脂质并优化 LNP 处方， 有效降低专利相关的风险。
4.2、纳米制剂平台：国际最大的纳米制剂基地，多款纳米药物在研
国际最大的纳米制剂研发和产业化基地。石药深耕纳米脂质体药物开发数十年， 从工业化制备、新辅料合成、释药、载药技术等多个方面入手，目前已形成 96 项国内外相关专利。研发方面，石药的纳米制剂平台已孵化 30 多个在研品种，4 个产品已成功上市，1 个产品已递交 NDA。生产方面，石药已建成 7 个纳米制剂 车间 7个和 20条生产线，为扩大纳米制剂产能，目前还有在建车间 5个，生产线 9 条。凭借专利、研发和生产等方面的全方位布局，石药已建成国际最大的纳米 制剂的研发及产业化基地。
4.3、ADC平台：酶催化定点偶联技术，产品更稳定安全
抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性药物（payload）和连接子 （linker）三部分组成，能够特异性识别肿瘤抗原并在靶细胞内部释放高活性的 弹头分子，选择性杀伤肿瘤细胞。石药的 ADC 平台是由美国子公司德丰开发， 拥有自主知识产权，采用酶法定点偶联的技术，最大的特点是稳定均一 DAR 值 的 ADC。凭借高效的 ADC 技术平台，其自主研发的 HER2 ADC 已开始治疗末线 乳腺癌的关键性临床，Claudin 18.2 ADC 也处于全球第一梯队。
4.4、双抗平台：特色技术平台YBODY+融合蛋白平台
石药集团的双抗特色平台包括：1）基于 CD3 的非对称双特异性抗体平台 YBODY。2）靶向 CD47 双功能融合蛋白平台。基于两大特色平台，石药集团推 出了数个潜在 FIC 或 BIC 产品，包括友芝友开发的 M701（EpCAM/CD3 双抗）、 JMT601（CD47/CD20）等。
4.4.1、友芝友双抗平台：潜在FIC的EpCAM/CD3双抗
YBODY 是武汉友芝友生物历经 10年自主研发的双抗技术平台，申请相关发明专 利 46项。YBODY是一种不对称的双抗平台，基于该平台的双抗由三条多肽链组 成：一条重链、一条轻链和一条单链形成三个片段；第一片段是靶向肿瘤相关抗 原的 Fab，第二段是靶向免疫相关抗原的单链可变片段 scFv，第三段是可结晶的 异二聚片段 Fc 区。这两种 Fc 技术克服了 HC-HC 和 SC-SC 组装错误的问题。此 外 YBODY 中 scFv 的专有设计应用于 SC 克服了 HC-LC 组装错误的问题。这三 种工程技术的整合确保了所需异二聚体双抗在 CHO 细胞中的良好表达，以及通 过色谱法对所需双抗产物的下游纯化。
目前 YBODY 开发品种包括 M701（EpCAM/CD3）、M802（HER2/CD3）、Y150 （CD38/CD3）、Y101D（PD-L1、TGFbeta），其中 M701 为全球进展最快的 EpCAM/CD3 双抗，目前已进入 II 期临床。根据 2021 年 ESMO 发布的 I 期临床 数据，M701 展现出良好的腹水控制效果和安全性，在完成核心期治疗的 16 位受 试者中， 10 位受试者的腹水减少或消失（3例腹水 CR，7例腹水 PR），其余 6位 受试者的腹水也未明显增长（6 例 SD），总体上腹水病灶的客观反应率（ORR） 为 62.5%，疾病控制率（DCR）为 100%。安全性方面，有 5人出现 3级的可能与 治疗相关的血液学毒性，无非血液学毒性的 3 级不良反应，无 CRS 出现。
4.4.2、靶向CD47双功能融合蛋白平台：JMT601具备国际化潜力
公司全资间接控股子公司津曼特生物已开发靶向 CD47 的双功能融合蛋白平台， 结构特点是左臂为高亲和靶向肿瘤半抗体，右臂为低亲和 SIRPα-Fc 融合蛋白。 该结构具有多种优势，各种肿瘤靶向抗体均可用作左臂，扩展性强，且不结合 TAA-/CD47+细胞包括红细胞、血小板等，靶向毒性显著弱于 5F9和 TTI-621，安 全性更高。
目前CD47双功能融合蛋白平台已孵化出首个临床管线 JMT601，在美国已进入 I/II 期临床并获得 FDA 授予的快速通道资格，具备国际化潜力。JMT601 是全球 首个已进入临床开发阶段的具有协同靶向结合效应的双特异性 SIRPα 融合蛋白， 其有效结合淋巴瘤细胞表面的 CD20，以诱发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 （ADCC）及补体依赖的细胞毒作用（CDC）。其与CD20的结合进一步导致与淋 巴瘤细胞上表达的CD47协同结合，从而阻断 CD47 传递的“别吞噬”信号并诱导 强效抗体依赖性的巨噬细胞吞噬作用(ADCP)。与传统 CD20 靶向抗体相比，多项 人类 B 细胞淋巴瘤模型显示 JMT601 的疗效更为明显。评估。
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精选报告来源：【未来智库】「链接」
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